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Inquadramento della bassa statura; il ruolo dell'endocrinologo

La bassa statura è un problema piuttosto frequente ed il primo medico coinvolto è il pediatra di famiglia. A lui, infatti, si rivolgono i genitori dei bambini con crescita rallentata e a lui spetta il primo ruolo di screening tra le varie cause di ritardo della crescita. Sarà sempre lui poi, in base ai dati raccolti, ad inviare o meno il bambino all’endocrinologo o ad un altro specialista. Gli ormoni esercitano un ruolo fondamentale nel processo di accrescimento, ma una qualsiasi patologia di una certa entità può risultare in un deficit di accrescimento, seppure temporaneo.
Vanno escluse varie malattie sistemiche (cardiopatie, nefropatie etc), forme gravi di malassorbimento (celiachia, malnutrizione cronica), forme psicosomatiche (maltrattamenti, abbandoni) e forme sindromiche (ad esempio, la sindrome di Down).
Una volta effettuata una attenta valutazione, se il pediatra di base ravvisa una bassa statura non inquadrabile nelle suddette categorie deve inviare il bambino allo specialista endocrinologo dell’età evolutiva.

Diagnosi differenziale della bassa statura

Il primo compito dell’endocrinologo è fare una diagnosi differenziale tra le forme più comuni di bassa statura, cioè la bassa statura costituzionale, il ritardo di crescita da ritardato sviluppo puberale (ritardo costituzionale) e il deficit dell’ormone della crescita (GH).
Vanno accuratamente rilevati tutti i parametri auxologici, cioè peso, altezza, statura da seduto e apertura alare (delle braccia); la misurazione della statura dei genitori permetterà inoltre il calcolo del bersaglio (“target”) genetico con una semplice formula matematica (Fig. 1). Se si dispone di più misurazioni può essere calcolata la velocità di crescita (Fig. 2), che è un importantissimo parametro auxologico.
Ogni rilievo va poi riportato allo stadio puberale, accertato secondo i parametri di Tanner, che sono 5: il primo corrisponde a un soggetto impubere, l’ultimo a un soggetto con sviluppo puberale completo. Il primo segno di pubertà nei maschi è l’aumento di volume dei testicoli, mentre nelle femmine l’aumento di volume della ghiandola mammaria.
Dal punto di vista strumentale deve essere richiesta una radiografia del polso e della mano sinistra, per il calcolo dell’età ossea, che l’endocrinologo generalmente legge personalmente o utilizzando le tavole di riferimento dell’atlante di Greulich e Pyle o le carte di crescita di Tanner e Whitehouse.
Solo in casi selezionati sarà necessario richiedere una risonanza magnetica (RM) dell’ipofisi con mezzo di contrasto.
Come indagini ormonali basali, avendo già il pediatra escluso malattie sistemiche e celiachia, sarà sufficiente richiedere il TSH (ormone che stimola la tiroide a produrre più ormoni) e l’IGF1, ormone che, insieme al GH, è implicato nel normale sviluppo dei tessuti e delle ossa.
Riassumendo, una scrupolosa anamnesi familiare e personale, un accurato esame obiettivo e questi semplici esami ematici e strumentali permettono già un orientamento diagnostico.

Bassa statura e ritardo di crescita costituzionali

Una crescita regolare in linea col bersaglio genetico, regolari proporzioni corporee, la bassa statura dei genitori e un’età ossea corrispondente all’età cronologica saranno indicativi per una bassa statura costituzionale.
Viceversa, un rallentamento della crescita in età peripuberale, un ritardo nell’età ossea, un ritardo puberale del ragazzo e/o dei familiari faranno pensare ad un ritardo costituzionale.
I parametri che inducono l’endocrinologo ad orientarsi per lo screening del deficit di GH sono:
  • statura <3 deviazioni standard (DS);
  • velocità di crescita/anno ≤-2 DS o ≤-1,5 DS dopo 2 anni consecutivi, anche in assenza di bassa statura e dopo aver escluso altre forme morbose come causa del deficit di crescita; nei primi 2 anni di vita, sarà sufficiente fare riferimento alla progressiva decelerazione della velocità di crescita (la letteratura non fornisce al riguardo dati definitivi in termini di DS);
  • oppure
  • malformazioni/lesioni ipotalamo-ipofisarie dimostrate a livello neuro-radiologico associate ad altri deficit ormonali.

Diagnosi del deficit di GH

La diagnosi di deficit di GH può essere già sospettata in base ai criteri auxologici sovra esposti, con il rilievo di una bassa secrezione di IGF1, proteina epatica secreta sotto stretto controllo del GH, corretta per età e sesso. Purtroppo tale parametro di per sé manca di specificità, potendo essere influenzato da molti parametri extra-ormonali (peso, nutrizione, malattie sistemiche, farmaci, difficoltà nel dosaggio etc) per cui per la diagnosi di deficit di GH bisogna procedere all’esecuzione di test di stimolo della sua secrezione.
I più usati in letteratura sono il test con arginina, che agisce a livello ipotalamico riducendo il tono inibitore della somatostatina, quello con clonidina, che agisce stimolando il GHRH (lo stimolatore ipofisario diretto del GH) e il test di stimolo combinato GHRH + arginina. Molto meno usato rispetto al passato è lo stimolo con l’ipoglicemia insulinica, a lungo considerato l’esame di riferimento (“gold standard”), per gli effetti collaterali sul bambino e la sua potenziale pericolosità.
Il limite sotto il quale la secrezione di GH è ritenuta insufficiente nel bambino è 8 ng/ml per lo stimolo con clonidina e arginina, e 20 ng/ml per lo stimolo combinato GHRH + arginina.
In alcuni centri si usa effettuare, nei soggetti in età peripuberale (11 anni nei maschi e 10 nelle femmine) il “priming” puberale, cioè una sensibilizzazione allo stimolo mediante steroidi sessuali: testosterone per i maschi, estradiolo per le femmine; questo dovrebbe contribuire a differenziare il soggetto con deficit di GH da quello con ritardo puberale, ma su questa procedura non c’è ancora accordo in letteratura.
Nel caso di risposta normale/alta ai test precedenti, ma valori di IGF1 bassi, si deve effettuare il test di generazione dell’IGF1 per accertare eventuali deficit di secrezione di IGF1. Tra le cause primitive sono da evidenziare difetti genetici del recettore per il GH (sindrome di Laron) o difetti di trascrizione o traduzione intracellulare, quindi post recettoriali, alterazioni della bioattività dell’ormone e infine difetti a livello di sintesi, trasporto o recettore dell’IGF1.

Trattamento con GH, i criteri

Prima di procedere alla prescrizione della terapia va sempre effettuata una RM dell’ipofisi con mezzo di contrasto per escludere patologie tumorali e malformative.
Vi sono alcune condizioni in cui è ammesso, in età pediatrica, procedere direttamente al trattamento con GH indipendentemente dalla valutazione ormonale, ossia:
  • sindrome di Turner citogeneticamente dimostrata;
  • deficit staturale nell’insufficienza renale cronica;
  • soggetti affetti dalla sindrome di Prader Willi, geneticamente dimostrata, normale funzionalità respiratoria e non affetti da obesità severa (definita con BMI>95° centile), diabete mellito non controllato, sindrome dell’apnea ostruttiva nel sonno esclusa mediante polisonnografia, tumore in fase attiva, psicosi attiva;
  • soggetti con alterata funzione del gene SHOX, geneticamente dimostrata;
  • bambini nati piccoli per l’età gestazionale (SGA - Small for Gestational Age).
Per accedere al trattamento con GH gli individui nati SGA devono rispondere ai seguenti criteri:
  • peso alla nascita ≤-2 DS (<3° centile) per l’età gestazionale, basato sulle tavole di Bertino;
    e/o
  • lunghezza alla nascita -2 DS secondo le tavole di Bertino;
  • età al momento dell’inizio della terapia con GH ≥4 anni;
  • statura ≤-2,5 DS e velocità di crescita <50° centile.

In conclusione, la collaborazione pediatra di base / endocrinologo specialista in età evolutiva è la base per l’ottimizzazione delle risorse sia nella fase diagnostica sia in quella terapeutica. Una volta effettuato un corretto screening da parte del pediatra di famiglia, sia l’iter diagnostico per il sospetto deficit di GH che l’impostazione della terapia e della gestione del paziente vanno eseguiti da un endocrinologo specialista in età evolutiva, in centri specializzati e riconosciuti dal ministero della sanità come centri prescrittori di GH.

Bibliografia

  • Cacciari et al. J Endocrinol Invest 2006;29:581.
  • GH Research Society. J Endocrinol Invest 2000;85;3990.
  • Supplemento ordinario alla Gazzetta Ufficiale 18 Nov 2010 n. 270.
  • Ghigo et al. J Endocrinol Metab 1996;81:3323.
  • Brook CG et al. Arch Dis Child 1991;66:85.
Figura 1.
Calcolo del target genetico per i maschi (♂) e per le femmine (♀)
Figura 2.
La velocità di crescita è molto elevata nel primo anno di vita (circa 25 cm); diminuisce progressivamente nel secondo e terzo anno e mantiene un andamento più o meno costante fino alla pubertà, periodo durante il quale si assiste a un caratteristico scatto (“spurt”) nell’accrescimento
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